大家好，今天给大家分享一篇由香港中文大学于君教授团队在Gut杂志发表的研究论文“Dietarycholesteroldrivesfattyliver-associatedlivercancerbymodulatinggutmicrobiotaandmetabolites”，文章阐明了膳食胆固醇通过诱导小鼠肠道菌群及代谢产物的改变来驱动非酒精性脂肪肝相关肝癌（NAFLD-HCC）的形成，这项研究表明胆固醇抑制疗法和肠道菌群的操纵或许是预防NAFLD-HCC的有效策略。
非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是一个复杂的疾病，是代谢综合征的肝病表现，涉及从单纯脂肪变性发展到炎症（非酒精性脂肪性肝炎[NASH]），然后发展为严重的肝纤维化和肝细胞癌。胆固醇被认为是NASH发展中的最主要的脂*性分子。目前，与非酒精性脂肪性肝病相关的肝细胞癌（HCC）是全球范围内日益增加的主要的医疗保健负担。
越来越多的证据表明，肠道微生物与肥胖及肥胖相关的并发症（如非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD），胰岛素抵抗和2型糖尿病（T2DM））的病因有关。肠道菌群与其宿主具有共生关系，并代谢肠道中的膳食成分（包括胆固醇）贡献营养和能量，肠道微生物作为环境因素，有助于NAFLD及NAFLD-HCC的发展。
研究人员采用正常饲料（NC）、高脂低胆固醇（HFLC）饲料和高脂高胆固醇（HFHC）饲料饲喂小鼠，发现高胆固醇饮食会依次引起小鼠脂肪肝、脂肪性肝炎和纤维化，最终诱导小鼠自发形成HCC。
图1高胆固醇饮食会依次引起小鼠脂肪肝
然后通过16SrRNA测序分析和LC-MS分析，研究在胆固醇诱导的NAFLD-HCC中肠道菌群的改变和宿主血清代谢产物的变化。结果发现微生物组成随NAFLD-HCC形成的阶段而变化，且在NAFLD-HCC中代谢产物发生改变，包括血清牛磺胆酸（TCA）增加和3-吲哚丙酸（IPA）减少。IPA抑制了胆固醇诱导的脂质积累和细胞增殖，而TCA则加重了人类正常的永生化肝细胞系中胆固醇诱导的甘油三酸酯的积累。
通过，用HFHC喂养的小鼠粪便移植入无菌小鼠，其表现出与供体小鼠一致的表型，包括肝脂质蓄积，炎症和细胞增殖。而应用抗胆固醇药物治疗HFHC组时，饮食中胆固醇诱导的肠道菌群失调被恢复，并能够完全阻止NAFLD-HCC的形成。
图2长期的高胆固醇膳食导致肠道菌群失调
综上，该研究发现长期的高胆固醇膳食导致肠道菌群失调，使代谢产物TCA升高，IPA降低，从而诱导小鼠自发形成NAFLD–HCC，而抗胆固醇药物具有预防高胆固醇膳食条件下的NAFLD–HCC形成，提示胆固醇抑制疗法和肠道菌群调控或可作为预防NAFLD-HCC的有效策略。
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