研究背景：
人体内存在着大量的微生物，它们帮助人类消化吸收营养、合成维生素、参与调节代谢和免疫机能，甚至影响着情绪和认知行为，当然也会致使人们生病。保守估计，人体内微生物与细胞的数量比约为1.3：1，在肠道内，细菌基因的数量是人体宿主基因的多倍。因而，正常的肠道菌群对人类健康有着不可忽视的潜在影响。有研究指出，肥胖以及肥胖相关的合并症与粪便中微生物组，即肠道菌群的改变相关，包括粪便群落丰富度的降低和丁酸生产细菌比例丰度的降低。先前，该研究团队根据在肠道占有优势地位的细菌种类将人的肠道微生物组成划分为4种“肠型”：拟杆菌1型（Bact1）、拟杆菌2型（Bact2）、瘤胃球菌型（Rum）和普氏菌型（Prev）。微生物群落分型分析最近发现了拟杆菌2型(Bact2)，这是一种与全身炎症有关的肠道微生物，在人类粪便中的发病率很高，且其流行率不等，一般人群中可会达到13%而在炎症性肠病患者中高达78%。在此基础上，该研究结合宏基因组学，代谢组学和临床方法开展了一项关于肠道微生物的大规模观察性队列研究。
研究主要内容：
因有迹象表明粪便微生物群的改变与肥胖的发展有关，这使得早期做了很多研究工作。可是，开发与肥胖相关的所有微生物群是具有极大挑战性的。尽管还没有定论，但是肥胖和与肥胖相关的合并症显然与肠道菌群的改变有关，包括粪便群落丰富度降低和丁酸生产细菌比例丰度降低。横断面微生物群关联研究在因果关系的推断方面上是有限的，并且可能被未知的混杂因素所影响。但是，它们仍然非常适合探索性分析，因为它们可以相对轻松地满足中等效果大小的规模要求。作为欧盟MetaCardis项目的一部分，建立了大规模的观察性队列研究，以结合宏基因组学，代谢组学和临床方法研究肠道微生物在心血管疾病进展中的作用。研究人员招募了2,多名健康和有心脏代谢疾病的参与者，其中包括名BMIS队列人员（中位数BMI=31.5kg/m-2）,对其粪便样品进行宏基因组测序和注释。由于参与者中，有超过42%的在服用一种以上药物，因此，通过对是否服用药物及其种类与宏基因组数据结合分析发现，他汀类药物是肠道微生物组多样化的关键协变量。
按照先前的分析，在n=以内非他汀类药物治疗的BMIS队列，我们发现BMI与粪便稠度变化和宿主炎症标志物相关。关于定义肥胖或代谢综合症的变量，仅发现BMI，脂肪质量百分比和血清甘油三酸酯是导致微生物组变异的重要且冗余的部分。所有三个协变量均与微生物组基因丰富度相关，是微生物多样性的代表，作为肥胖个体代谢健康的标志物，并负荷有粪便微生物。此外，BMI，脂肪质量百分比和甘油三酸酯都可能与特定微生物组的变化有关，包括组成和潜在的代谢功能，且与代谢健康相关的阿克曼病的减少（与BMI的增加有关）有显着的相关性，以及酸性氨基酸球菌的增加，而酸性氨基酸球菌属之前是与韩国人群的体重有关。Faecalibacterium（一种具有潜在抗炎特性的属）的丰度与评估的所有三个参数均呈负相关，但与血清甘油三酯水平最密切相关。BMI，脂肪质量百分比或甘油三酸酯水平与肠道微生物代谢模块之间的协方差模式几乎全部是负相关，反映了总微生物负荷的随之降低。在所有三个变量均降低的特征中，强调丁酰辅酶A-乙酸酯辅酶A转移酶途径（最常见的丁酸酯产生）的变化。结肠菌的代谢途径与以前的该途径与代谢健康相关的报道相一致。结肠细胞对微生物群衍生的丁酸盐的代谢对于维持结肠环境中的低氧状况至关重要，并且已表明破坏微生物丁酸盐的产生会导致肠道菌群多样性降低。
为研究BMI与粪便微生物群群落群的流行之间的潜在关联，我们在属级分子操作分类单元(MOTU)剖面上使用Dirichlet多项混合物对BMIS队列进行了分类。通过将概率模型应用于可能来自同一群落的组样本，基于Dirichlet多项式混合物的分层可重复地识别跨数据集的微生物群。我们的分析证实了以前关于微生物组变异的报道，这些微生物组以四种肠型为中心，以下称为反刍动物科(Rum)、细菌1(Bact1)、细菌2(Bact2)和前茅(Prev)，根据它们各自的属级比例丰度分布。不同肠型细胞计数不同，低富集度Bact2样品也表现出最低的微生物负荷。
对肠型之间差异的定量组成和功能分析与以前的报道一致。除上述显示的发现外，还发现Bact2群落显示出粪杆菌以及潜在产生丁酸能力的降低。虽然在肠型之间没有显著差异，但在总体微生物负荷减少的背景下，Eggerthela属的绝对值增高，如Bact2群落所观察到的那样。Eggerthela被认为是正常微生物区系的一部分，但也与胃肠道感染和细菌血症有关。共丰度基因组分析还表明，在物种水平上有肠型分化.。例如，在Bact2群落中，与Rum，Prev和Bact1样品相比，在杆菌与纤维素细菌中细菌分数是成比例减少的，相反，它似乎富含脆弱拟杆菌，其被认为是拟杆菌属中最具致病性和免疫调节性的物种。
在对未服用他汀类药物的参与人群进一步分析，发现Bact2肠型在肥胖症患者中更为普遍，较瘦的人群中Bact2的发生率为3.9%，而肥胖症患者中该肠型的发生率为17.7%。除此之外，Bact2肠型个体的炎症水平比仅基于BMI所预测的也要更高，这表明，Bact2是一种与系统性炎症相关的不良肠道菌群结构。
事实上，维持或是启动促炎过程使其与代谢相分离，对抗肠道生态系统的失调，都被认为有助于维持宿主健康和遏制肥胖相关的合并症。然而，还没有建立有效的微生物群调节方案。在这里，在横断面研究设计的限制下，研究确定他汀类药物治疗是治疗失调的潜在因素。与非他汀类药物参与者的发现相反，观察到在他汀类药物个体中，BMI的患病率不再随BMI显着增加。在肥胖个体中，只有5.88%的他汀类药物治疗的个体有Bact2，而非他汀类药物治疗的参与者中只有17.73%。在探索是否考虑到的临床参数，预期的治疗反应，联合用药或关键的微生物组协变量是否可能与观察到的Bact2患病率差异相关时，我们注意到他汀类药物治疗的肥胖参与者表现出改善的脂质代谢和炎症状态，这都是他汀类药物治疗的预期结果。除了伴随的药物摄入和葡萄糖代谢发生率的微小差异（后者是他汀类药物治疗的已知副作用）外，他汀类药物亚组的特征是年龄较大且肥胖较少。但是，在这些重要的协变量中，并且不包括反映他汀类药物的多效作用的变量（即LDL-胆固醇和炎症标志物的水平），只有他汀类药物的摄入量和血液中HbA1c的水平对Bact2是重要的，后者与Bact2携带者的可能性增加有关。尽管41％的BMIS参与者报告了服用非他汀类药物，但（共）用药状态并未影响肥胖参与者中Bact2患病率分析的结果。在随附的MetaCardis心血管疾病数据集中验证了他汀类药物治疗人群中Bact2肠型的低患病率。在这里，根据非CVD疾病人群的观察，Bact2患病率的增加不仅限于肥胖的非他汀类药物治疗的CVD患者，而且在非他汀类药物治疗的偏瘦和超重亚组中也可看到。在单独的FGFP数据集中，其主要针对的是西方人群，因此涵盖了较窄的BMI谱图。研究确认服用BMI的他汀类药物个体的Bact2患病率降低。最近在大鼠模型中进行的一项小型干预研究提供了其他证据（表明他汀类药物相关的微生物群变异存在因果关系），该研究表明，高脂饮食和高胆固醇血症诱发的微生物群变异在阿托伐他汀治疗后可逆转，尽管将啮齿动物微生物组的发现外推至人类环境时依旧会存在有些许的不同，但这些结果确实证明了他汀-菌群的相关性。
鉴于他汀类药物治疗对血清hsCRP和低密度胆固醇水平的独立影响，研究模拟了这两个变量与BMIS队列肥胖参与者bact2患病率的关系。尽管没有发现低密度脂蛋白胆固醇浓度的显著影响，但较低的hsCRP水平与较低的Bact2肠型患病率有关。预测Bact2患病率的多变量模型——涵盖治疗（他汀类药物的摄入量），治疗结果（hsCRP水平）以及治疗的副作用（HbA1c浓度），结果他汀类药物治疗减少了菌群失调的风险；这表明他汀类药物的作用大于仅对宿主炎症状态的衰减作用。然而，他汀类药物对微生物组群落群的多效性作用似乎与宿主炎症水平作用密切相关。
在这一点上，有两种可能的解释：一方面，与微生物-炎症假说相一致，他汀类药物可以通过直接调节微生物区系来抵消微生物对炎症和代谢性肥胖病的影响，与此相符的是，体外研究表明他汀类药物会影响几种肠道微生物的生长。相反，已证明他汀类药物的抗炎作用可以减轻肠道宿主与微生物之间的相互作用。但是，应该强调的是，本研究的横断面设计并不可能排除相关饮食或生活方式等潜在因素。
全文总结：
本篇研究主要发现：Bact2肠型是与系统性炎症相关的潜在菌群失调肠型，在肥胖人群中更普遍，而服用他汀类药物（降低胆固醇，治疗和预防心脑血管疾病的经典药物）可以降低肠道菌群失调的发生率。研究人员发现不良肠型Bact2在肥胖人群中发生率较高，但服用他汀类药物可降低其发生率。但研究人员在报告中也指出，他汀类药物这一潜在益处需要在前瞻性临床试验中进行进一步评估，以确定这种作用是否可在随机人群中重现，以及是否可以考虑将其用作肠道菌群调节治疗剂。但是在评论文章中，作者PeterLibby指出这项研究引发了有关他汀类药物临床应用的一些问题，对这些新发现的结论需要持谨慎态度，尤其是在因果关系的推断上。应该进一步考虑服用他汀类药物的患者是否比未服用他汀类的药物更容易获得医疗保健或热衷于其他促进健康的行为。此外，应该通过大型的临床试验验证文中的结论，确定他汀类药物是否会导致原本没有接受他汀类药物的肥胖个体的Bact2肠型比例降低。同时，还要考虑种族等因素的影响。
本篇文章的相关研究成果于年5月6日发表于《Nature》杂志上，由比利时VIB-KULeuven微生物学中心JeroenRaes团队和法国INSERM研究中心KarineClément团队共同发表。
撰稿人：张玉杰
结构药理学