细菌、病*可引发细胞突变导致癌症发生，似乎已经是不争的事实了。在之前的文章中，我们也介绍过几种可致癌的传染性病*，如幽门螺杆菌、HPV和乙肝病*、EB病*等。
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受这些微生物的广泛影响，目前已经导致全球13%的癌症发病，约万人患癌。然而，关于它们的致癌性，大多也只是一些相关性的证据，不足以“定罪”。
最近，国际著名期刊《Nature》报道，欧洲科学家团队通过对类器官展开的全基因组测序首次明确，结直肠癌的一个特殊突变特征与细菌感染有关。这一特征能直接追溯到一种特定的大肠杆菌菌株，而它在20%的健康人体内都存在。
这下，大肠杆菌致癌的切实证据终于被明确！
△遗传*性pks+大肠杆菌在大肠癌中的突变特征
01
这类大肠杆菌致癌的切实证据找到了
提到大肠杆菌，我们并不陌生，它存在于我们每一个人的体内，是我们肠道中十分重要的正常菌群，能够提供给人体自身合成不了的维生素K2。
尽管大部分时间，它是一个“好人”形象，但也有“使坏”的时候。当我们免疫力下降时，大肠杆菌就很有可能变为致病性菌，有可能引起我们肠道外感染，胃肠炎，出现腹痛、发热、腹泻，甚至引发败血症等。
当然，总体来说，那些没有“变坏”的大肠杆菌与我们还是一个互惠共生的状态。
长期以来，肠道微生物组就一直被认为与结直肠癌的发生有关。而来自欧洲的科学家团队，在大肠杆菌中发现了另一种菌株，这类菌株基因组中含有所谓的“pks”基因岛序列（被称为pks+大肠杆菌），会合成出colibactin，这是一种能损伤DNA的*素。
△大肠杆菌注入类器官荧光显微镜图像。
人肠道类器官（绿色）充满了标记细菌（蓝色）
研究人员把基因*性大肠杆菌与人类肠道类器官放在一起，进行了联合培养，同时使用敲除了pks基因簇，与不能产生colibactin的大肠杆菌作为对照（研究所用的类器官，最初都来自同一个细胞，保证了基因的同源性）。
在共培养3天后，两个类器官看上去都生长良好，差异不大。不过与基因*性大肠杆菌共培养的类器官里，已经可以发现双链断裂和链间交联等DNA损伤了。
共培养5个月后，研究人员从最初的两个类器官上提取细胞，建立亚克隆类器官，并进行了全基因组测序。
△pks阳性的基因*性大肠杆菌造成明显的DNA损伤（红色）
结果显示，相比接触不产生活性*素的大肠杆菌，接触pks+大肠杆菌的肠道类器官出现了一些独特的基因突变特征，比如DNA单碱基替换增多，特征性的插入缺失等。
而这些基因突变的特征也在真实的肿瘤患者样本中反映了出来。
02
20%的健康人体内都有这类大肠杆菌！
为了进一步确定大肠杆菌造成的DNA损伤是否在肠癌中发挥真实的作用，研究人员分析了来自英国和荷兰的近个肿瘤样本的DNA序列。
△结直肠癌中突变鉴定：
细菌突变（右上角），特定突变（DNA中红色球体）
研究人员发现，colibactin造成的DNA损伤遵循两种非常特殊的模式，就像指纹一样，这是该*素所独有的。
在超过个不同癌症类型的荷兰样本中检查了两种colibactin的DNA损伤“指纹”。这些“指纹”出现在多种类型的肿瘤中，而且在肠癌中比其他类型的癌症更常见。
然后，研究人员又分析了英国的8个肠癌样本，他们发现4-5%的患者出现了colibactin指纹图谱。这表明，在英国，每20例肠癌病例中就有1例与产生colibactin的大肠杆菌有关。
研究人员还在汇集了7个结肠癌队列的IntOGen数据集里分析了肿瘤驱动突变中的colibactin引起的突变。在总共个癌症驱动突变中，2.4%与colibactin引起的突变特征相吻合。而结肠癌里最常突变的APC基因里，更是有5.3%的突变与colibactin引起的突变相吻合。
△IntOGen数据集中，APC基因上符合SBS-pks和ID-pks的突变
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