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大约六年前，美国科学家在《细胞》期刊上发表了一项引人注目的研究。该研究表明，向肠道菌群失衡的小鼠喂食可溶性膳食纤维（如菊粉、果胶或低聚果糖），竟然导致了40%的小鼠患上原发性肝癌。这项发现揭示了肠道微生物群落的变化可能对肝脏健康产生重大影响。

然而，关于肠道微生物是否直接参与肝癌的发生和发展，科学界一直缺乏明确证据。最近，香港中文大学于君团队在《自然·微生物学》上发布的一项重要研究成果填补了这一空白。他们的研究不仅证实了肠道微生物失衡与肝癌之间的关联，还首次明确了特定细菌——肺炎克雷伯菌（Klebsiellapneumoniae）在其中的关键作用。

为了深入探究肠道菌群与肝癌的关系，于君团队收集了肝癌患者（HCC）、肝硬化患者（LC）以及健康个体（HD）的粪便样本，并将这些样本中的微生物移植到无菌或无特异性病原体的小鼠体内。通过对三组受试者粪便样本的测序分析，研究人员发现肝癌患者的粪便中微生物多样性最低，但肺炎克雷伯菌却显著富集。

实验结果显示，接受肝癌患者肠菌移植的小鼠表现出更严重的肝脏病变，包括更大的肿瘤直径、更多的肿瘤数量和更高的肿瘤负担。进一步检测表明，这些小鼠不仅出现了肝细胞增殖和肝脏炎症增加的现象，还上调了涉及细胞增殖、血管生成、胚胎发育、上皮间质转化及抗凋亡的相关基因表达，同时增加了促炎反应和淋巴细胞趋化相关基因的表达。

值得注意的是，即使没有使用传统的肝癌诱导剂二乙基亚硝胺（DEN），移植肝癌患者肠菌的小鼠依然自发地发展出了肝脏炎症、纤维化和非典型增生等现象。这表明，肝癌患者的肠道微生物本身具有诱发上述病理变化的能力。

接下来，研究团队试图解开肠道微生物如何“入侵”肝脏的问题。他们观察到，无论是否暴露于致癌物，接受肝癌患者肠菌移植的小鼠都显示出肠道通透性的增加。电镜下可见，小鼠结肠细胞间的紧密连接消失，黏液层变薄，使得细菌更容易渗透至黏膜固有层甚至更深部位。此外，在这些小鼠的肝脏中发现了多种微生物的存在，其中肺炎克雷伯菌最为突出。

为验证肺炎克雷伯菌是否为驱动肝癌发展的关键因素，研究人员选取了五种在肝癌患者肠菌移植小鼠肝脏中富集的革兰氏阴性菌进行测试。实验表明，只有肺炎克雷伯菌能够提高肠道通透性并以活菌形式进入肝脏，重现移植肝癌患者肠菌对小鼠肠道造成的不利影响。

进一步的研究揭示，肺炎克雷伯菌通过促进肠道巨噬细胞分泌明胶酶来破坏肠道屏障，从而得以逃离肠道进入肝脏。一旦进入肝脏，肺炎克雷伯菌会利用其细胞壁上的青霉素结合蛋白1B（PBP1B）与肝癌细胞表面的TLR4受体结合，激活下游信号通路，进而促进肿瘤生长。使用TLR4抑制剂（例如TLR4-IN-C4）可以有效阻断这一过程，抑制肝癌细胞的增长及相关病理变化。

综上所述，于君团队的研究确认了肠道微生物失衡与肝癌发生之间的因果关系，并且指出肺炎克雷伯菌是促使肝癌发展的关键病原体之一。此发现为我们理解肠道菌群失调与肝癌的关系提供了新的视角，也为肝癌的预防和治疗开辟了新的途径。考虑到人群中约5%携带高水平的肺炎克雷伯菌，保护肠道微生态平衡，防止该菌过度增殖，可能是预防肝癌的重要策略。

Wang,Xueliang,etal."Gut–livertranslocationofpathogenKlebsiellapneumoniaepromoteshepatocellularcarcinomainmice."NatureMicrobiology():1-16.