白癜风的治疗与控制 http://pf.39.net/bdfyy/bdfzj/180124/6020116.html今天和大家分享一篇来自加州斯坦福Bogyo教授近期发表在CellReportsMedicine的工作，研究者发现临床用药依布硒可消除小鼠艰难梭菌感染后给予抗生素治疗引起的炎症反应以及促进微生物菌群恢复。
背景
艰难梭菌感染(CDI)是一种在全球范围内日益流行的肠道细菌性疾病，其主要临床挑战，包括复发、微生物失调和结肠炎。胃肠道菌群失调本身以炎症为特征，为艰难梭菌的定植和生长创造了有利环境，且艰难梭菌外*素TcdA和TcdB介导的细胞*性维持胃肠道内的炎症。
作者发现Debselen在仓鼠模型中展示人体内安全的分子依布硒具有抗*素和抗炎活性，能保护仓鼠免受艰难梭菌感染引起的组织损伤，减少艰难梭菌感染在仓鼠体内的复发，促进抗生素治疗后微生物群多样性的恢复，减轻抗生素治疗后的宿主炎症。依布硒除能降低了CDI复发率和减轻复发性CDI模型中的结肠炎症状外，在健康和艰难梭菌感染的小鼠中，Ebselen治疗不会改变微生物群的多样性，并促进在抗生素诱导的微生物群失调后恢复到健康组水平，表明Ebselen的抗炎特性与其抗*素功能相结合发挥疗效。
结果
作者首先在复发性CDI模型的仓鼠模型中验证依布硒在感染急性期和复发中的疗效。
用克林霉素预处理金*地鼠，诱导胃肠道微生物失调，然后用对万古霉素敏感的艰难梭菌NAP1/株感染，接受依布硒治疗的感染仓鼠的死亡率与对照组相似(图1B)。盲肠和结肠组织学分析显示，依布硒治疗组在上皮损伤、充血、出血和炎性细胞浸润方面比对照组比显著性降低(图1C和1D)。使用万古霉素治疗的仓鼠在治疗期内得以存活，类似于人类患者的临床治愈，但大多数仓鼠最终复发，感染后第11天开始死亡(图1B)。接下来观察依布硒治疗是否会降低CDI的复发率，使用从临床患者分离的艰难梭菌核型菌株(VA20)，所有接受万古霉素治疗的仓鼠都能存活过感染期(图1E)。用万古霉素治疗的仓鼠在第9天左右开始经历复发，在复发阶段，依布硒组的复发率下降。与单独使用万古霉素治疗相比，依布硒和万古霉素治疗组复发率的降低相应地改善，HR为0.(95%[CI]0.-1.)。
为研究Ebselen降低复发率的机制，接下来研究CDI和复发CDI的主要危险因素-由抗生素滥用引起的微生物失调，而万古霉素会导致以丧失种群多样性为特征的微生物失调。采集粪便样本进行16SrRNA扩增分析描述胃肠道微生物群的变化，主成分分析(PCA)发现万古霉素或联合依布硒治疗组的小鼠形成单独抗菌簇(图2B)。与对照相比，万古霉素治疗降低了肠道微生物的多样性(图2D)，依布硒处理在治疗期内没有改变微生物群的多样性(图2D)。在治疗5天里，依布硒和万古霉素联合治疗主要是万古霉素诱导ASV的降低，对照组在微生物多样性方面没有差异(图2E)，而用万古霉素或万古霉素加依布硒治疗后，多样性显著性降低(图2E)。说明依布硒不会改变胃肠道微生物群，而万古霉素治疗则会导致菌群失调。
Ebselen促进抗生素治疗后微生物群的恢复。在治疗期间和随后的恢复期共收集28天的粪便样本，然后用UniFrac加权PCA分析进行分析发现，在治疗阶段，单独万古霉素或与依布硒联合治疗的小鼠的微生物群落被重塑，香农多样性测量物种多样性也降低(图3B)。在恢复阶段，用万古霉素治疗的各组的香农多样性随着时间的推移而增加(图3B)，而万古霉素治疗组第28天的ASV仍然显著低于对照组和治疗组(图3C)，联合治疗组抗生素诱导的微生物重塑恢复较快(图3D)。表明依布硒可通过提高菌群多样性和恢复率而减轻了抗生素诱导的微生物失调，使其恢复到健康水平。
依布硒促进CDI中微生物群的恢复和减轻宿主来源的胃肠道炎症。
进一步研究了在CDI中使用万古霉素后，依布硒是否也能促进了微生物群的恢复。在感染前阶段，在口服克林霉素的后饮用水中加入抗生素鸡尾酒预处理，可导致微生物群落失调和多样性减少。在第28天感染恢复期，接受依布硒和万古霉素治疗的7只小鼠中，有4只的胃肠道微生物群恢复，而万古霉素治疗所有小鼠仍处于微生态不良状态(图4B)；两组间的UniFrac距离表明，使用ebselen的治疗更接近于赋形剂组(图4C)。考虑到宿主性炎症和促炎微生物之间的相互作用，作者检测了粪便的中性粒细胞源性炎症相关标记物Lipocalin-2(NGAL)的水平。在急性期万古霉素和联合治疗组的Lipocalin-2水平显著降低(图4D)；在恢复期，接受万古霉素治疗的小鼠的Lipocalin-2水平与赋形剂组相似，而依布硒和万古霉素联合治疗组Lipocalin-2水平显著性降低(图4D)。虽然万古霉素对原发性CDI引起的宿主源性炎症具有抑制作用，但治疗会在感染后增加胃肠道炎症，这可能会导致CDI复发。因此在万古霉素治疗中加入依布硒可减少CDI中的宿主炎症而充分发挥万古霉素的益处。
作者：HuangShuai
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